早期非小细胞肺癌的根治治疗手术放疗

早期非小细胞肺癌的根治治疗：手术？放疗？ [标签:url] [标签:科室] 摘要：即使SBRT能在治疗前通过细针穿刺等手段取得一些小的组织，但要得到确切的病理诊断，很有可能因组织少而错过一些 异质性的全面诊断。 早期（T1~2N0M0）非小细胞肺癌（NSCLC）患者作为可以根治的恶性 患者群体，长期以来，外科手术治疗一直是被推荐为标准治疗手段的。但近10年来，随着影像学及计算机技术的发展，立体定向放疗（SBRT）技术的治疗精度大幅度提高，尤其对于早期NSCLC治疗取得了一些有希望的结果。对于部分早期NSCLC患者，尤其是高龄、因内科疾病不能耐受手术，或者自身不愿意接受手术者，SBRT已经作为根治性治疗方式被多种治疗指南推荐。对于可以手术切除的早期NSCLC患者，是否也可以常规选择SBRT作为根治治疗？胸外科医师与放疗科医师往往有不同的意见。为了解目前不同科室医生对于这类肺癌患者的治疗选择，进行了一项网络调查。 本网络调查共有185名医生参与。其中， 内科医生比例最高，占49.7%；其次分别是放疗科（32.4%）、胸外科（4.3%）等科室的医生。 同时，我们还收集了这些受访医生的职称，主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师分别占16.2%、30.8%、34.1%、17.8%。 为能深入了解不同科室医生对于早期（T1~2N0M0）NSCLC患者的治疗选择，我们对调查结果进行了分层分析。其中，除放疗科以外的其他科室医生，更多地选择了手术治疗，比例占到了80.8%。 其他科室医生的选择 对于早期（T1~2N0M0）NSCLC患者的治疗选择，对调查结果的分层分析还显示，在受调查的受访医生中，有58.3%的放疗科医生选择了SBRT，其余41.7%仍然选择了手术治疗。 在受访医生中，除来自三级医院（71.4%）外，还包括来自二级医院（25.4%）和一级医院（3.2%）的医生。因此，我们还按照不同医院级别对调查结果进行了分层分析：二级、三级医院的医生中，选择手术者居多（选择比例分别为68.1%和69.7%）；而一级医院的医生则更多选择了SBRT（66.7%）。 放疗科医生的选择 与接受SBRT的患者相比，接受手术治疗的早期NSCLC患者OS更佳 虽然很多关于SBRT的研究结果报道了其较高的3年局部控制率和癌症相关生存（CSS）率，但SBRT的总生存（OS）率较低：3年OS率为52%~77%，5年OS率为17%~44%。 而手术的大样本研究结果提示，临床ⅠA期（T1a~bN0M0）患者的5年OS率为50%左右，病理ⅠA期为73%左右。ⅠB期（T2aN0M0）患者的5年OS率为43%左右，病理ⅠB期为58%左右。 仅少数文献报道SBRT可获得类似结果，如日本大西（Onishi）在2011年报道，87例患者接受SBRT，ⅠA和ⅠB期患者的5年OS率分别为73%和62%。但是日本学者报道的很多手术结果优于此结果。 SBRT虽创伤性较手术小，但不能取得病理，在诊断的正确性、完整性方面存在一定缺陷 首先影像学诊断存在一定的假阳性，即使是正电子发射体层摄影（PET）-CT，准确率也很难超过95%，可能一部分患者治愈是因为炎性假瘤或者其他良性病变。 因首次治疗未取得病理，患者后续或复发、转移后全身治疗方案的制定缺少针对性，尤其是靶向治疗和化疗方案的制定越来越须参考病理及基因分型。没有病理组织将非常被动，不利于以后远处失败后全身治疗方案的选择。 即使SBRT能在治疗前通过细针穿刺等手段取得一些小的组织，但要得到确切的病理诊断，很有可能因组织少而错过一些 异质性的全面诊断。 SBRT虽无创，但不能行淋巴结系统清扫，这将可能导致部分淋巴结失败，可能继发远处转移 SBRT治疗虽然无创，但是其也不能像外科手术一样进行淋巴结系统清扫，这将有可能导致一部分患者的淋巴结失败，而且还可能继发远处转移。 因为从外科的大量临床研究数据已经证实，对于临床ⅠA~ⅠB期患者，淋巴结系统清扫比单站淋巴结清扫或者不清扫者的5年生存率高10%~20%。 若不行淋巴结系统清扫，则淋巴结失败的概率为10%左右。 SBRT的评价手段有限，很可能造成一定的假阴性及滞后性 SBRT的评价多依靠影像学手段，主要是CT及PET-CT，这具有一定的假阴性及滞后性。因为SBRT治疗的局部通常会有肺纤维化发生，而纤维化与 复发有可能混杂在一起，很多时候难以判断。即使是PET-CT，也需要较长时间的动态随访：2013年ASTRO会议上，斯坦福大学学者报告，39例在SBRT治疗后才有PET-CT首次随访发现代谢异常病灶，经病理活检，动态随访等方法，最后确诊复发者占36%。 SBRT目前还缺乏可靠的高级别循证医学证据的支持 虽然目前有很多小样本研究报道过SBRT的结果（病例数通常为30~150例），同时还有少数几项大型文献数据证实SBRT的局部控制率较佳，但目前我们仍然缺乏随机对照临床研究结果来证实SBRT治疗的患者生存情况，主要是尚缺乏高级别的循证医学证据。 所以，在我们没有取得确凿的证据之前，对于可接受根治手术的早期NSCLC患者，SBRT技术还不能常规替代手术的治疗。 专家点评？胸外科 看待立体定向放疗SBRT对比手术切除治疗早期NSCLC的争论，需要明确两个原则：一是早期NSCLC治疗的原则，二是循证医学的原则。 首先，对于可切除的早期NSCLC，治疗不仅仅需要对病灶的控制，还需要获得足量的病理诊断和准确的分期。由于 异质性的存在和驱动基因检测的需要，组织学诊断的理想标本是大标本，而不是细针穿刺的小标本。此外，由于基于影像学的分期和最终病理分期的一致性差，因此多个指南规定了准确的病理分期所需手术中淋巴结切除的范围和数量。以上两点，是仅有手术切除才能完成的。 其次，循证医学的基本原则是 对比必须由随机对照的Ⅲ期临床研究确定。Ⅱ期临床试验提示有效但却被Ⅲ期研究否定的例子，不胜枚举。因此，SBRT是否能得到与手术相同的地位，甚至未来取而代之，是需要Ⅲ期随机对照研究来验证的，否则只能根据无效假设的原则处理。但是，现有SBRT的证据主要是Ⅱ期小样本研究或回顾性研究，证据级别低，而且由于样本量少，统计学效能不足，用挑剔的语言来质疑，所谓SBRT的OS与手术无显著差异的结论，不能排除假阴性。 综上，手术切除对于获取足够的组织学标本及准确的分期具有绝对优势。从循证医学角度来说，在严格设计并实施的Ⅲ期随机对照研究结论出来前，SBRT 的结论是证据不足的。（王俊） 放疗科医生的选择 对于早期（T1~2N0M0）NSCLC患者的治疗选择，对调查结果的分层分析还显示，在受调查的受访医生中，有58.3%的放疗科医生选择了SBRT，其余41.7%仍然选择了手术治疗。 在受访医生中，除来自三级医院（71.4%）外，还包括来自二级医院（25.4%）和一级医院（3.2%）的医生。因此，我们还按照不同医院级别对调查结果进行了分层分析：二级、三级医院的医生中，选择手术者居多（选择比例分别为68.1%和69.7%）；而一级医院的医生则更多选择了SBRT（66.7%）。 SBRT可以获得很好的 局部控制 2000年后，SBRT治疗早期肺癌的报道日益增多。2010年蒂莫曼（Timmerman）在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一项RTOGⅡ期多中心研究结果：对不能手术的早期外周型NSCLC给予18Gy/3f的SBRT，3年局部控制率达到97.6%，仅1例局部复发，3年生存率达57.6%。 凡格瑞斯（Fakiris）等的一项Ⅱ期研究结果显示，剂量为20Gy/3f（T1），22Gy/3f（T2）的SBRT治疗中位随访50个月后，3年局部控制率为88.1%，生存率为42.7%， 相关生存（CSS）率为81.7%。 对于早期患者，给予足够大剂量（通常生物等效剂量大于100Gy以上），SBRT局部控制率可达90%左右。 除以上小样本报道外，日本学者在2013年美国放射 学会（ASTRO）年会上还报道了一项多中心研究（2000余例）结果：3年OS率为72%，CSS率为85%，可手术者3年OS率为78%，T1、T2者的区域淋巴结失败率分别是11%和22%。 SBRT治疗组患者的OS不理想有多种影响因素 SBRT的5年OS率不如手术的原因在于接受SBRT治疗者体质、年龄劣于手术组，大部分患者因内科基础疾病死亡。虽然OS劣于手术，但SBRT的CSS与手术组相近，尤其是局部控制率的结果为90%左右甚至更高。而能耐受手术、但自己选择SBRT者，其OS与手术相比基本相近。 即使不接受手术，多项研究报道，Ⅰ期NSCLC接受SBRT后，肺门及纵隔淋巴结失败率为11%左右，较手术治疗者高3%~5%左右，差距不大。 配对研究结果提示肺叶切除局部控制率及生存率最佳，SBRT其次（与肺叶切除无显著差异），楔形切除最差。威廉博蒙特医院曾对该院2003-2010年接受肺叶切除、楔形切除和SBRT治疗者（每组39例）进行配比分析，发现5年CSS率无显著差异，5年局部复发率分别为5%、24%和13%（P=0.03），OS率分别为81%、53%、46%（P=0.01）。SBRT与肺叶切除+淋巴结系统清扫相比OS差1倍的主要原因仍是患者一般状况。 SBRT的创伤比手术更小，其他部位失败后还可再次选择SBRT SBRT的创伤比手术更小，患者耐受更佳。SBRT对患者体质要求很低，只要能具备平躺保持不动的身体条件，就能配合治疗，因此近年来SBRT用于大量高龄、心肺功能差难以接受手术者的治疗。 日本一项研究（2000余例）显示，SBRT的≥3级放射性肺损伤发生率仅2.9%，且对身体条件可手术而拒绝手术者，SBRT后发生率只有1.9%，有基础肺纤维化者为12%。 其他部位失败后还可再次选择SBRT。因为NSCLC在原发灶局部治愈后，存在肺内第二原发病灶或肺内转移的可能，患者若已经历过肺叶切除及淋巴结清扫，再次根治手术的风险将很大，多难以耐受。而再次选择SBRT的风险要小很多。无论是手术后SBRT，还是SBRT后新的病灶出现，再次SBRT的成功率仍在80%~90%左右。 SBRT主要作为因高龄、基础内科疾病不能手术或自身拒绝手术者的根治性治疗手段推荐 目前SBRT仍存在一些问题如区域淋巴结未治疗的失败风险，大块病理组织缺失，随访确诊的不确定性等。解决关键在于大宗Ⅲ期随机对照研究比较SBRT与根治性肺叶切除+系统性淋巴结清扫手术的 及安全性。 非常遗憾的是Z4099，ROSEL，STARS随机对照研究都因入组缓慢而中途停止，所以目前SBRT主要作为因高龄身体原因、基础内科疾病，或者拒绝手术患者的根治性治疗手段推荐。 专家点评？放疗科 肺叶切除加系统淋巴结清扫（取样）是早期NSCLC的标准治疗手段，但近年来SBRT的兴起对其构成了挑战。 SBRT用于早期NSCLC的治疗有两个阶段性：首先是对不能耐受或不愿手术者取代传统外照射成为标准治疗，显著提高了局部控制率和生存率，这已得到共识；其次是对于可手术早期NSCLC，SBRT能否比肩手术成为可选甚至是优选方案，这涉及外科和放疗两个领域专家的认识和解读，仍存在一定争议。与手术相比，SBRT有局部控制率相当或更高、副作用少、无创或创伤小、对患者一般状况要求低等优势，但客观上也有长期生存率较手术偏低、部分缺乏病理诊断、不能行系统淋巴结清扫和治疗，分期准确性偏低及缺乏 评价的准确手段等缺陷。对于早期NSCLC，SBRT与手术相比孰优孰劣，仍需随机分组研究的比较，可惜的是目前启动的RTOG1021、STARS和POSTILV等随机分组研究却举步维艰。我们一方面呼吁胸外科医生给予积极的支持和参与；另一方面也要清醒认识到，SBRT并非为取代手术而生，而是应与手术互为补充，和谐共存，尤其是近年来风险更低的电视辅助胸腔镜手术的快速普及，进一步巩固了手术在早期NSCLC治疗领域的地位。所以目前重点是通过研究了解两种手段的优缺点，取长补短，优势互补，准确界定分别适合两种治疗手段的优势人群，从而达到提高早期NSCLC个体化治疗水平的目的。