Br J Cancer：抑制CBX4能有效抑制肝癌细胞索拉非尼耐药性的产生

2022-03-28 01:06:26 来源: 阜阳肿瘤咨询医生

肝细胞癌（HCC）作为世界第三大癌症相关死亡的主要原因(占所有癌症相关死亡)8.2％），其发病率逐年上升，死亡率较高。HCC早期诊断困难，复发率高，术后转移和化疗耐药性低。

口服多激酶抑制剂索拉抑制剂（Sorafenib）被认为是晚期肝癌患者的一线全身治疗选择。虽然该治疗的患者平均生存期（OS）索拉非尼疗法的效益明显提高，但耐药性较高。以往的研究表明，干细胞（CSC）在最初的治疗后几年，患者对索拉非尼的耐药性可能会增加。

但目前还不清楚CSC相关分子机制是如何影响索拉非尼在肝癌中的作用的，CSC还需要明确肝癌耐药性的调节作用。因此，探索靶向耐药性的发展和演变对改善肝癌化疗非常重要。

索拉非尼耐药性诱导癌症干细胞的产生

CBX4染色体位于染色体中17q25.3上，它的编码CBX4蛋白是PcG蛋白家族成员之一。PcG蛋白质是一种主要参与调节发育、衰老、干细胞特征和癌症发展的转录抑制因素。以往的研究表明，过高CBX4表达水平对应于肝癌患者较差OS期，说明CBX4各种证据表明，它是肝癌的独立预后因素，CBX4可维持肝癌CSC过程中发挥着至关重要的作用。

本研究旨在探究抑制CBX4调节癌症干细胞（CSCs）的潜在作用，并评估其对晚期肝癌（HCC）对中索拉非尼耐药性的贡献。

miR424-CBX4影响索拉非尼耐药性移植瘤模型的生长

采用研究人员HCC分析细胞系和索拉非尼耐药移植瘤小鼠模型miR424对CSC特征的影响RT-PCR分别对二代测序HCC癌症患者和索拉非尼耐药性（SR）细胞系分析RNA验证相关网络中的关键表达microRNA和靶标。

研究人员发现，SR细胞系的microRNA和mRNA谱分析显示miR424及其直接目标CBX4与干细胞特征、存活率差、临床特征明显相关。功能实验表明，miR424能够抑制CBX4和CBX4诱导的YAP1蛋白质的核转移与蛋白质的产生无关。CA3和UNC3866调节YAP1和CBX4细胞的致瘤性和干性在表达过程中受到极大抑制，表明这些化合物对SRHCC细胞具有很强的抗性。